VEGFR-3

O VEGFR-3 ou Flt4 tem como ligantes o VEGF-C e o VEGF-D.

É sintetizado como uma proteína precursora, com peso molecular de 195 kDa. É formada por sete domínios semelhantes à imunoglobulina, um segmento justamembranar e domínios intracelulares tirosina quinase. Essa proteína então é proteoliticamente processada no quinto domínio, dando origem a duas cadeias, uma de 125 kDa e outra de 75 kDa, ligadas por uma ponte de dissulfeto. 

Estudos apontam o VEGFR-3 como sendo o principal receptor transdutor de sinal mediando o VEGF-C durante o crescimento de vasos linfáticos. A interação dos fatores linfangiogênicos, VEGF-C e VEGF-D, com o VEGFR-3, estimula a linfangiogênese tumoral e metástase para os linfonodos regionais.

Está presente em todo o endotélio, durante o desenvolvimento, mas em adultos sua expressão torna-se restrita às CEs linfáticas. Pesquisas demonstraram que a estimulação do VEGFR-3 protege as CEs contra a apoptose e estimula a proliferação e migração in vitro. Porém, vasos linfáticos maduros não são dependentes da sinalização do VEGFR-3 para sobreviver.

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Por que estudar o VEGF-C

A ocorrência de metástase é a causa da morte de dois entre três pacientes com câncer. Identificar moléculas e genes que estão associados a este processo e esclarecer o seu papel são importantes para o desenvolvimento de novos métodos para o diagnóstico precoce, avaliação prognóstica e padronização de novas estratégias terapêuticas.

Recentemente, pensava-se que não existiam vasos linfáticos dentro das massas tumorais, devido ao pouco conhecimento sobre linfangiogênese, que é o processo de formação destes vasos. Hoje se sabe que a metástase pelos vasos linfáticos é a principal via de disseminação de tumores, sendo a rota preferencial em muitos tipos de câncer.

O entendimento da linfangiogênese, das vias de sinalização moleculares e dos fatores de crescimento que induzem e controlam este processo, como por exemplo, o VEGF-C, são essenciais para restringir a disseminação metastática tumoral e têm se tornado alvos terapêuticos importantes no tratamento do câncer.

Nosso trabalho justifica-se de grande importância, por ser uma forma de incentivo aos profissionais da área oncológica em introduzir a detecção do VEGF-C na prevenção da disseminação tumoral, desenvolver novas drogas e tratamentos para o câncer.

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Breve história do VEGF

O Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF) pertence a uma família de citocinas que possuem importantes funções na angiogênese e na linfangiogênese, fisiológica e patológica.

Inicialmente tal fator foi descrito como uma proteína capaz de induzir permeabilidade vascular em pele de cobaia. Essa proteína foi nomeada como Fator de Permeabilidade Vascular (VPF) e posteriormente apresentada como reguladora específica de permeabilidade de vasos sanguíneos tumorais.

Pesquisadores em 1989 sequenciaram e purificaram um mitógeno de célula endotelial (CE) específico que nomearam como VEGF. Estudos posteriores mostraram que o VEGF e o VPF eram a mesma molécula.

Vários fatores reguladores da angiogênese e linfangiogênese já foram identificados, como o Fator de Crescimento de Fibroblasto Básico (bFGF), VEGF, Fator de Crescimento Placentário (PlGF), Fator de Crescimento Epidérmico (EGF), Fator de Crescimento Derivado de Plaquetas (PDGF), Fator de Necrose Tumoral (TNF-α), entre outros.

Dentre esses fatores, o VEGF é o mais bem estudado e o mais específico.

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O que é o VEGF

VEGF-C

O VEGF é um dos mais potentes estimuladores da neovascularização identificado até o momento, afetando a proliferação das células endoteliais, a motilidade e a permeabilidade vascular. 

O gene da família VEGF codifica cinco fatores de crescimento, VEGF-A, -B, -C, -D e o Fator de Crescimento Placentário (PlGF), e é particularmente importante devido à suas propriedades na angiogênese e linfangiogênese, promovendo o crescimento e a metástase tumoral.

Os VEGFs exercem suas funções angiogênicas através da ativação dos receptores de tirosina quinase VEGFR-1 (Flt-1) e VEGFR-2 (Flk-1/KDR), sendo expressos inicialmente pelas células endoteliais, mas também por uma ampla variedade de linhagens celulares do câncer.

O VEGFR-3 (Flt-4) é outro receptor do VEGF, sendo ativado por sua ligação específica ao VEGF-C, resultando na angiogênese e/ou linfangiogênese.

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